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西北大学主导破题2型糖尿病等复杂遗传病的分子

 

北京时间今天(28日)凌晨,国际著名期刊《自然》以《系统解析非编码DNA突变对转录因子结合的影响》为题,在线发表了由中国西北大学、美国路德维西癌症研究所和瑞典卡罗林斯卡医学院等单位共同合作成果,揭示人类利用SNP-SELEX技术,解析人类基因组中95886个常见的非编码位点突变对270个转录因子蛋白质结合的影响最新科研成果。

同样生活环境下,为什么有的人患2型糖尿病的风险更高。人与人之间在基因组DNA序列上存在约千分之一甚至更小的差异,这些差异往往导致了个体间遗传性状的差别。但现有普遍采用的全基因组关联分析(GWAS)手段在找到基因序列差异与疾病风险关联的时候,不能同时反映出这种关联背后的原理,阻碍了从关联中寻找预防和治疗这些疾病的分子靶标,成为一直困扰遗传学和医学研究者的一大难题。

SELEX原理示意图,红色波浪线表示长度为40bp的双链DNA片段,每一轮循环表示一次富集过程,可以通过增加循环来提高富集度。

左图展示了在基因组浏览器中观察到的SNP rs7118999可以影响HLF转录因子的亲和力,从而通过三维基因组折叠的方式,引起下游APOC3基因表达的差异。右图展示了在肝脏细胞中敲低HLF会导致APOC3基因表达的下降,进一步验证了该团队的科学假设。

2013年,西北大学生命科学与医学部严健教授与他人合作发明了HT-SELEX技术,通过在体外表达纯化DNA结合蛋白,与人工合成的长度为40bp随机序列DNA片段结合,再经过多轮缓冲液的清洗去除非特异性结合,最后洗脱结合力强的DNA,经过高通量测序计数,定量分析转录因子的DNA序列结合特异性。随后两年间,通过改进,科研人员在合成长度为40bp配体DNA时,不再使用随机序列的DNA,而以包含待研究的SNP及其附近的基因组序列取而代之,再利用HT-SELEX实验进行分析。利用该方法,定量分析了270个转录因子,在与95,886个非编码SNP结合时,不同等位基因序列(allele)与其结合强弱的差异,并记录了量化这些差异的大量数据,为解释疾病机理提供了重要的理论依据。

“之前的类似研究都是以单个或几个突变作为对象,这样要完全了解2型糖尿病这样同时受到几百上千个突变影响的复杂疾病,在短时间内是无法完成的,大大阻碍了开发治疗手段的进程。而这项研究一下子就解决了近10万个突变的分子机制问题。”西北大学生命科学与医学部功能基因组学研究组严健教授表示,以此为基础,相信类似的研究手段可以进一步扩展到其他遗传疾病的研究中,包括肠癌、前列腺癌等,将对解释这类疾病的遗传特性,找到临床诊断的分子标记物等工作都具有建议和指导作用。

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